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「セインツロウ」シリーズのリブート作品として，2022年2月25日の世界同時リリースが予定されている本作。シリーズ従来作から大きく設定を変え，3つのギャング団が勢力争いを繰り広げるサント・イレソを舞台に，就職先が見つからない若者達が新たな勢力を立ち上げ，さまざまな犯罪に加担して縄張りを広げていくという物語が展開する。アメリカ南西部の大都市をモチーフにしたサント・イレソは，赤茶けた岩山が並ぶダム湖を取り囲むように発展した街で，それぞれに異なる雰囲気やバックグラウンドを持つ総計15の地区（ディストリクト）によって構成されるという。
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公開された映像で紹介されているのは，各勢力の中心的なテリトリーとなる地区だ。ラテンアメリカ系の住人が都市の発展前から暮らす「ランチョ・プロヴィデンシア」（Rancho Providencia）は，町中にミューラル（壁面アート）が描かれた貧しい地区で，改造された大型のアメ車を乗り回すLos Pantherosに支配されている。高層ビルが建ち並ぶ新都市レイクショア（Lakeshore）には，地区を牛耳る軍事産業Marshall Defense Industriesの本部があり，また，プール付きの大邸宅が並ぶモンテ・ビスタ（Monte Vista）では，成金の子供達によるIdolsが，夜な夜なパーティーを開いているという。
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シリーズ従来作品の登場人物や設定とは直接的な関わりがないことをメディア向けのイベントで開発者が語っていた本作だが（関連記事），トレイラーには，「セインツロウ 2」に登場したピンクのウサギ「カビット」の巨大な着ぐるみらしきものが倉庫の片隅に置かれていたりなど，シリーズファンに向けたイースターエッグも用意されているようだ。さらに広大になった世界を探索し，さまざまなシークレットを見つけ出すという要素もあるようで，プレイできる日を楽しみにしたい。
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